Alle Unterlagen zu den Bedingungen der Rabattvereinbarungen Und zur Eigenerklärung werden die interessierten pharmazeutischen Unternehmen kostenfrei auf Anfrage zur Frage zur Gestellte gestellt. Die Anfragen sind eine E-Mail-Adresse: open-house@ikk-classic.de zu richten. Zusätzlich zu den Eigenerklärungen muss ein Handelsregisterauszug vorgelegt werden, nicht älter als 6 Monate zum Vertragsbeginn. Die Kündigung erfolgt ab dem Tag, der in der Entscheidung der Kommission über die Genehmigung der Kündigung festgelegt ist. Der Transkriptionsfaktor NF-B spielt eine wichtige Rolle in vielen zellulären Prozessen, einschließlich Entzündungen, Proliferation und Zellüberleben (8, 10, 32, 38). Zu den Mitgliedern der NF-B-Familie gehören RelA/p65, RelB, c-Rel, p50/p105 (NF-B1) und p52/p100 (NF-B2) (25). Die Rel-Familienmitglieder fungieren entweder als Homodimere oder Heterodimere mit ausgeprägter Spezifität für cis-bindende Elemente, die sich innerhalb der Promotor-Domänen von NF–B-regulierten Genen befinden (44). Klassisches NF-B, bestehend aus dem RelA/p65 und p50 Heterodimer, ist die am besten untersuchte Form von NF-B und am bemerkenswertesten für seine Fähigkeit, Gene zu regulieren, die Zellen vor Apoptose schützen (10, 32). Vor der zellulären Stimulation befindet sich das klassische NF-B im Zytoplasma als inaktiver Komplex, der an die I-B-Inhibitorproteine gebunden ist. Die I-B-Familie von Proteinen umfasst I-B, I-B, I-B, I-B, p105, p100 und Bcl-3. Nach der zellulären Stimulation wird eine Signaltransduktionskaskade aktiviert, die auf dem I-B-Kinase-Komplex (IKK) konvergiert (22, 25).
Der klassische IKK-Komplex besteht aus zwei katalytischen Untereinheiten, IKK und IKK, und einer regulatorischen Untereinheit, IKK/NEMO (NF-B essential modulator). Sobald der IKK-Signalosome-Komplex I-B phosphoryliert, wird es durch eine SCF-Typ E3-Ligase, E3RSI-B/-TrCP, polyubiquitiniert und anschließend durch das 26S-Proteasom (22, 31) abgebaut. Der Abbau von I-B setzt NF-B frei, so dass der Transkriptionsfaktor in den Kern transloziert werden kann, um die Transkription zu initiieren. Während ikK- und IKK-Aktivitäten für die I-B-Phosphorylierung von entscheidender Bedeutung sind, ist IKK in der Lage, Acetyltransferasen zu phosphorylieren, einschließlich Steroidrezeptorkoaktivator 3 (SRC-3) und das CREB-interagierende Bindungsprotein (CBP) (66, 67). Es hat sich auch gezeigt, dass es sich bei der IKK um eine Chromatin-assoziierte Kinase handelt, die durch Phosphorylieren des Histons H3 und den Silencing Mediator für Retinsäure und Schilddrüsenhormonrezeptor (SMRT) (4, 5, 26, 47, 67) zur NF-B- und Östrogenrezeptor-vermittelten Transkription beitragen kann. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen zeigen Chen und Kollegen kürzlich, dass die IKK-vermittelte RelA/p65(S536)-Phosphorylierung die K310-Acetylierung reguliert (17). Die Autoren weisen darauf hin, dass der Phosphorylierungsstatus von RelA/p65 bei S276 oder S536 für die Rekrutierung von p300 und die anschließende Acetylierung von RelA/p65(K310) erforderlich ist. Obwohl wir den Phosphorylierungsstatus von RelA/p65(S276) in unserem Modellsystem nicht bewertet haben, führt die Verwendung von nichtphosphorylierbaren Mutanten der RelA/p65(S336A) und SMRT(S2028,2410A) Proteine oder die Hemmung der IKK-Aktivität zu einer aktiven Unterdrückung der NF-B-Promotoren durch Anteder des SMRT-HDAC3-Komplexes. Die Interpretation unserer Ergebnisse ähnelt der von Zhong und Kollegen (72) veröffentlichten Arbeit, die gezeigt hat, dass die Phosphorylierung von RelA/p65(S276) einen Austausch regelt, bei dem HDAC1 abgestritten und CBP/p300 für aktive RelA/p65 rekrutiert wird.
In Übereinstimmung mit den zuvor veröffentlichten Arbeiten (17, 20, 72) ist es wahrscheinlich, dass die Phosphorylierung von RelA/p65 bei S276, S536 und möglicherweise S311 und S529 RelA/p65 aktiviert, indem zuerst HDAC1 und SMRT-HDAC3 Repressionskomplexe herabsetzen, was eine nachträgliche Rekrutierung von CBP/p300 und eine Acetylierung von RelA/p65(K310) ermöglicht.
