Tarifvertrag ikk classic kündigung

Alle Unterlagen zu den Bedingungen der Rabattvereinbarungen Und zur Eigenerklärung werden die interessierten pharmazeutischen Unternehmen kostenfrei auf Anfrage zur Frage zur Gestellte gestellt. Die Anfragen sind eine E-Mail-Adresse: open-house@ikk-classic.de zu richten. Zusätzlich zu den Eigenerklärungen muss ein Handelsregisterauszug vorgelegt werden, nicht älter als 6 Monate zum Vertragsbeginn. Die Kündigung erfolgt ab dem Tag, der in der Entscheidung der Kommission über die Genehmigung der Kündigung festgelegt ist. Der Transkriptionsfaktor NF-B spielt eine wichtige Rolle in vielen zellulären Prozessen, einschließlich Entzündungen, Proliferation und Zellüberleben (8, 10, 32, 38). Zu den Mitgliedern der NF-B-Familie gehören RelA/p65, RelB, c-Rel, p50/p105 (NF-B1) und p52/p100 (NF-B2) (25). Die Rel-Familienmitglieder fungieren entweder als Homodimere oder Heterodimere mit ausgeprägter Spezifität für cis-bindende Elemente, die sich innerhalb der Promotor-Domänen von NF–B-regulierten Genen befinden (44). Klassisches NF-B, bestehend aus dem RelA/p65 und p50 Heterodimer, ist die am besten untersuchte Form von NF-B und am bemerkenswertesten für seine Fähigkeit, Gene zu regulieren, die Zellen vor Apoptose schützen (10, 32). Vor der zellulären Stimulation befindet sich das klassische NF-B im Zytoplasma als inaktiver Komplex, der an die I-B-Inhibitorproteine gebunden ist. Die I-B-Familie von Proteinen umfasst I-B, I-B, I-B, I-B, p105, p100 und Bcl-3. Nach der zellulären Stimulation wird eine Signaltransduktionskaskade aktiviert, die auf dem I-B-Kinase-Komplex (IKK) konvergiert (22, 25).

Der klassische IKK-Komplex besteht aus zwei katalytischen Untereinheiten, IKK und IKK, und einer regulatorischen Untereinheit, IKK/NEMO (NF-B essential modulator). Sobald der IKK-Signalosome-Komplex I-B phosphoryliert, wird es durch eine SCF-Typ E3-Ligase, E3RSI-B/-TrCP, polyubiquitiniert und anschließend durch das 26S-Proteasom (22, 31) abgebaut. Der Abbau von I-B setzt NF-B frei, so dass der Transkriptionsfaktor in den Kern transloziert werden kann, um die Transkription zu initiieren. Während ikK- und IKK-Aktivitäten für die I-B-Phosphorylierung von entscheidender Bedeutung sind, ist IKK in der Lage, Acetyltransferasen zu phosphorylieren, einschließlich Steroidrezeptorkoaktivator 3 (SRC-3) und das CREB-interagierende Bindungsprotein (CBP) (66, 67). Es hat sich auch gezeigt, dass es sich bei der IKK um eine Chromatin-assoziierte Kinase handelt, die durch Phosphorylieren des Histons H3 und den Silencing Mediator für Retinsäure und Schilddrüsenhormonrezeptor (SMRT) (4, 5, 26, 47, 67) zur NF-B- und Östrogenrezeptor-vermittelten Transkription beitragen kann. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen zeigen Chen und Kollegen kürzlich, dass die IKK-vermittelte RelA/p65(S536)-Phosphorylierung die K310-Acetylierung reguliert (17). Die Autoren weisen darauf hin, dass der Phosphorylierungsstatus von RelA/p65 bei S276 oder S536 für die Rekrutierung von p300 und die anschließende Acetylierung von RelA/p65(K310) erforderlich ist. Obwohl wir den Phosphorylierungsstatus von RelA/p65(S276) in unserem Modellsystem nicht bewertet haben, führt die Verwendung von nichtphosphorylierbaren Mutanten der RelA/p65(S336A) und SMRT(S2028,2410A) Proteine oder die Hemmung der IKK-Aktivität zu einer aktiven Unterdrückung der NF-B-Promotoren durch Anteder des SMRT-HDAC3-Komplexes. Die Interpretation unserer Ergebnisse ähnelt der von Zhong und Kollegen (72) veröffentlichten Arbeit, die gezeigt hat, dass die Phosphorylierung von RelA/p65(S276) einen Austausch regelt, bei dem HDAC1 abgestritten und CBP/p300 für aktive RelA/p65 rekrutiert wird.

In Übereinstimmung mit den zuvor veröffentlichten Arbeiten (17, 20, 72) ist es wahrscheinlich, dass die Phosphorylierung von RelA/p65 bei S276, S536 und möglicherweise S311 und S529 RelA/p65 aktiviert, indem zuerst HDAC1 und SMRT-HDAC3 Repressionskomplexe herabsetzen, was eine nachträgliche Rekrutierung von CBP/p300 und eine Acetylierung von RelA/p65(K310) ermöglicht.